Den kendte detektiv Hercule Poirot får i sidste øjeblik en ledig plads i Istanbul-Calais-vognen på det berømte tog Orientekspressen. Toget sidder fast i en snedrive i Jugoslavien, og en passager bliver myrdet. Hvad er der sket? Gerningsstedet er totalt isoleret fra omverdenen og uden adgang fra de andre vogne i toget, så det må være en af de tolv passagerer, der har begået mordet. Mange af dem har et motiv til at dræbe Ratchett, som viser sig ikke at have rent mel i posen. Poirot burde som ”øjenvidne” have et forspring i opklaringen af drabet. Men i passagerernes bagage viser der sig at være mange indicier, der peger i forskellige retninger, ligesom der foregår en hel del mystiske hændelser.