Рим е под властта на коварния род на Борджиите. Някога могъщ, сега градът е потънал в разруха и кръв. Чезаре Борджия е по-подъл и опасен от баща си — Папата. Той умело използва политическите интриги и разпалва религиозни вражди. Неговата цел е да сложи ръка на цяла Италия. Чезаре няма да се спре пред нищо и ще използва всички средства, за да я постигне.
Само един човек може да освободи хората от неговата тирания — Ецио Аудиторе. Познатият ни от преди юноша, сега е зрял мъж и е един от лидерите и учителите в Ордена на асасините. Пред него стои огромно предизвикателство. Той трябва да се изправи срещу Борджиите, техните корумпирани поддръжници и членовете на Ордена на тамплиерите. Зад Ецио в тази битка ще застане Братството на асасините.
Но времената са коварни и заговорите са на всякъде, дори в редиците на Братството…